Эрадикация: история открытия хеликобактер пилори, методы диагностики и современные схемы лечения. Выбор схемы эрадикационной терапии при helicobacter pylori в случае необходимости повторного лечения Метронидазол для эрадикации хеликобактер

Содержание

Комплекс двухнедельных терапевтических процедур, направленных на уничтожение определенного вида бактерии, вируса или злокачественных клеток в организме, называют эрадикацией. В большинстве случаев терапия направлена на искоренение бактерии, известной под названием Helicobacter pylori. Этот микроорганизм является одной из основных причин развития язвы, гастрита, рака желудка.

Цель процедуры эрадикации

Схема эрадикационной терапии предусматривает прием по четкому графику определенных лекарств, направленных уничтожить патогенные организмы или клетки и заживить нанесенные повреждения. Препараты для эрадикации должны обладать низкой токсичностью и редко давать побочные действия: лечение считается успешным, если осложнения наблюдаются максимум у 15% пациентов.

Эрадикация – это процедура, которая длится не дольше четырнадцати дней и является эффективной, если по истечению этого времени анализы покажут, что популяция вируса или бактерии снизилась на 80% и началось активное заживление пораженных тканей. Для достижения такого эффекта врачи и ученые постоянно разрабатывают новые методы эрадикации, преследуя несколько целей:

максимальное снижение токсичности принимаемых препаратов;
экономичность – для эрадикации предпочтение следует отдавать употреблению недорогих лекарств;
эффективность – улучшение должно происходить с первых дней эрадикации;
удобство соблюдения режима;
сокращение количества суточного употребления лекарств за счет приема пролонгированных средств с увеличенным периодом полувыведения;
краткость курса эрадикации – снижение продолжительности терапии с двух до одной недель;
уменьшение числа принимаемых лекарственных средств за счет употребления комбинированных препаратов;
снижение побочных эффектов к минимуму;
преодоление устойчивости патогенной микрофлоры к антибиотикам;
разработка альтернативных схем эрадикации при аллергии на лекарства традиционной схемы лечения или при нерезультативности терапии.

Язву желудка, гастриты, дуодениты и другие болезни пищеварительной системы нередко вызывает Helicobacter pylori. Эта бактерия живет и развивается в слизистой оболочке двенадцатиперстной кишки и желудка, хотя уровень кислотности последнего настолько высок, что способен растворить пластмассу. Инфицирование происходит оральным путем (через пищу, поцелуи, при пользовании совместной посудой). Хеликобактер пилори в 90 % случаях не дает о себе знать и активизируется при сбоях в иммунитете, неправильном питании, под влиянием вредных привычек.

Чтобы выжить в кислотной среде, Хеликобактер производит фермент уреазу, который расщепляет мочевину. Во время реакции образуется аммиак, нейтрализующий соляную кислоту и вызывающий раздражение, воспаление слизистой. Это приводит к повышению выделения пепсинов и соляной кислоты, что отрицательно влияет на желудочно-кишечный тракт. В слизистой начинаются деструктивные процессы: она становится рыхлой, затем разрушается, вызывая появление воспаленных зон с формированием язв.

Гастриты, спровоцированные Хеликобактер Пилори, традиционному лечению не поддаются. Бактерия обладает способностью проникать глубоко в ткани, а потому становится недоступной для многих антибиотиков, которые теряют свои способности в кислотной среде. Из-за разрушительных действий микробов в слизистой начинаются необратимые процессы, способные спровоцировать предраковое состояние, стать причиной онкологии. Чтобы не допустить подобного развития событий, применяется эрадикация.

Симптомы хеликобактерной инфекции

Обнаружить Хеликобактер непросто, поскольку симптомы ее присутствия ничем не отличаются от признаков язв или гастрита, которые вызвали другие причины. Болезнь проявляет себя следующим образом:

Боль в животе режущего или тупого характера. Может возникать с определенной периодичностью или на голодный желудок, исчезая после приема пищи.
Отрыжка – сигнализирует об излишней кислотности желудочного сока.
Регулярная тошнота и рвота.
Избыточное газообразование в кишечнике, вздутие живота (метеоризм).
Нарушение стула: понос или запор более 2-3 дней, наличие крови и слизи в кале.

Диагностика хеликобактерной инфекции

При появлении болей в животе, изжоге, поносе или запоре необходимо обратиться к врачу и пройти обследование, направленное определить причину недомогания. В том числе, сдать анализы, позволяющие определить присутствие в организме хеликобактерной инфекции. Среди них:

Серологическое обследование – иммуноферментный анализ (ИФА), предусматривающий исследование крови на антитела, которые вырабатываются в организме для борьбы с патогеном.
Анализ кала при помощи метода полимеразной цепной реакции для определения следов присутствия жизнедеятельности микробов.
Дыхательный тест, направленный определить уровень аммиака в выдохе.
Цитологическое исследование – способно определить наличие бактерии по ее ДНК.
Биопсия, во время которой методом эндоскопии на обследование берется ткань слизистых двенадцатиперстной кишки и желудка. Это обследование определяет, в каком состоянии находятся ткани, наличие раковых клеток.
Уреазный тест (CLO-тест) – образец слизистой помещается в питательную среду с мочевиной и индикатором. Уреаза, которую выделяют бактерии, вступает в реакцию с мочевиной, из-за чего та меняет желтый цвет на красный.

Схемы эрадикации

Назначается эрадикационная терапия больным, у которых была обнаружена язвенная болезнь, предраковое состояние с атрофией тканей, лимфома, атрофический гастрит, пациентам после удаления злокачественной опухоли. В других случаях делать эрадикацию нельзя даже при наличии бактерии, поскольку вред от лечения может превысить пользу. Схема эрадикации Хеликобактер пилори подразумевает использование одного из четырех подходов:

Монотерапия. Используется редко, поскольку является малоэффективной. Предусматривает использование антимикробных лекарств (Амоксициллина, Кларитромицина, соединений висмута).
Двойная эрадикация – назначаются два лекарственных средства из монотерапии (висмут + антибиотик). Результативность лечения составляет 60%.
Триплетная эрадикация. Помимо лекарств, что назначают при двойной терапии, пациенту прописывают употребление производных имидазола (Метронидазол, Тинидазол). При отсутствии аллергии на препараты этого типа результативность лечения составляет 90%.
Квадриплетная эрадикация – к лекарственным препаратам из триплетной терапии добавляют ингибиторы протонного насоса (ИПН), которые называют блокаторами образования соляной кислоты. После такого лечения 95% больных выздоравливает.

Препараты для эрадикации

Кислотный желудочный сок нейтрализует действие многих лекарств, поэтому для эрадикации используют ограниченное число лекарств. В ходе лечения для уничтожения Хеликобактер пилори применяют антибиотики. Поскольку бактерии обладают способностью со временем к ним приспосабливаться, а сами лекарства вызывают сильные побочные эффекты, стало очевидно, что при эрадикации надо использовать и другие антимикробные средства, которые были бы эффективны, но давали меньше осложнений. К ним относятся:

противобактериальные и противоинфекционные лекарства;
препараты с висмутом;
ингибиторы протонного насоса;
пробиотики и пребиотики.

Антибиотики

В конце прошлого века ученые провели исследования, показавшие, что с колонией Хеликобактер пилори, помещенной в пробирку, без проблем справляются многие антибактериальные средства. В клинических условиях испытания провалились из-за того, что кислота желудочного сока полностью нейтрализует их действие. Кроме того, оказалось, что большинство антибиотиков неспособны глубоко проникнуть в ткани слизистой, где обитает бактерия. По этой причине выбор антибактериальных средств, эффективных в борьбе с бактериями, невелик.

Прежде чем приступить к терапии антибиотиками, обязательно следует убедиться в отсутствии аллергии на препараты назначенной группы. Популярными средствами при эрадикации являются следующие лекарства:

Амоксициллин (Флемоксин);
Амоксиклав;
Азитромицин;
Кларитромицин.

Амоксициллин относится к препаратам пенициллиновой группы. Хоть лекарство убивает бактерии, оно способно воздействовать лишь на размножающиеся микробы. По этой причине при эрадикации его не прописывают одновременно с бактериостатическими препаратами, которые угнетают деление патогенов. Лекарство не назначают при аллергии, инфекционном мононуклеозе, больным со склонностями к лейкемоидным реакциям. Осторожно прописывают при почечной недостаточности, если женщина ждет малыша, пациент перенес псевдомембранозный колит.

В составе Амоксиклава два активных вещества – антибиотик амоксициллин и клавулановая кислота, обеспечивающая эффективность лекарств пенициллиновой группы по отношению к устойчивым к ним штаммам. При этом она тоже обладает собственной антибактериальной активностью. Благодаря клавулановой кислоте ферменты, разрушающие структуру пенициллина, оказываются связанными и амоксициллин быстро справляется с Хеликобактер. Амоксиклав имеет те же противопоказания, что Амоксициллин, но чаще приводит к дисбактериозу.

Кларитромицин – лекарство эритромициновой группы, препараты которой известны как макролиды. Считается одним из самых эффективных средств в борьбе с Хеликобактер пилори, устойчивость к которому у бактерий возникает редко. Лекарство хорошо совмещается с ИПН, которые используют в квадриплетной эрадикации. Препарат обладает низкой токсичностью: осложнения после его приема были замечены лишь у 2% больных. Среди осложнений – рвота, тошнота, понос, стоматит, воспаление десен, застой желчи.

Азитромицин является макролидом третьего поколения, вызывающим осложнения в 0,7% случаев. Это лекарство способно более концентрировано скапливаться в желудочном и кишечном соке, что способствует его антибактериальному действию. Тем не менее, он не так эффективно справляется с Хеликобактер пилори, как Кларитромицин, поэтому при эрадикации его прописывают, если при употреблении последнего возникают побочные эффекты.

Противобактериальные и противоинфекционные

При эрадикации для уничтожения Хеликобактер пилори могут быть назначены противоинфекционные и противобактериальные средства. Среди них:

Метронидазол;
Макмирор или Нифурател.

Более эффективным лекарством при эрадикации считается антибактериальное средство Макмирор, действующим веществом которого является нифурател из группы нитрофурана. Препарат препятствует размножению бактерий и угнетает процессы внутри клетки, что приводит к гибели патогенов. При кратковременном курсе лечения осложнения встречаются редко. Макмирор может спровоцировать аллергию, боль в животе, изжогу, тошноту, рвоту.

Эрадикация нередко начинается с использования препаратов висмута, которые способствуют рубцеванию язвы, защищают слизистую от агрессивной среды, образуя на травмированных тканях защитную пленку. Висмутсодержащие препараты продлевают действие пролонгированных лекарств, стимулируют синтез слизи, угнетают формирование пексина, обладают противомикробной активностью по отношению к Хеликобактер пилори на участках, в которые антибиотики плохо проникают.

При эрадикации часто используют противоязвенный препарат Де-нол, активным компонентом которого является висмута субцитрат. Лекарство защищает поврежденные ткани ЖКТ специальной пленкой, активизирует выработку слизи и бикарбонатов, которые снижают кислотность желудочного сока. Под влиянием лекарства в травмированной слизистой ЖКТ скапливаются факторы роста, способствующие быстрому затягиванию язв и эрозии.

Де-Нол хорошо справляется с Хеликобактер пилори, угнетая рост микробов и делая окружающую бактерию среду непригодной для ее обитания. В отличие от многих лекарств висмута Де-Нол хорошо растворяется в желудочном секрете и глубоко просачивается в слизистую желудка и двенадцатиперстной кишки. Здесь он проникает внутрь микробов и разрушает их внешнюю оболочку.

Если препарат назначен кратким курсом, он не оказывает системного влияния на организм, поскольку его основная масса не всасывается в кровоток, а уходит сразу в кишечник. По этой причине основными противопоказанием к употреблению препарата являются аллергия, беременность, период лактации, тяжелое заболевание почек (лекарство выводится с мочой).

Ингибиторы протонного насоса

ИПН избирательно блокируют работу клеток желудка, которые вырабатывают желудочный сок, в состав которого входят такие агрессивные вещества, как соляная кислота и ферменты, которые растворяют белки. Среди таких препаратов можно выделить:

Омез (Индия). Активный компонент – омепразол. Форма выпуска: капсулы. Эффект достигается в течение часа, действие длится 24 часа.
Нольпаза (Словения). Действующее вещество: пантопразола натрия сесквигидрат. Эффективность препарата не зависит от приема пищи: в системный кровоток всасывается 77%. Максимальное количество лекарства в крови наблюдается через 2-2,5 часа.
Рабепразол (выпускают различные производители). Действующее вещество аналогично названию. При язвенной болезни боль стихает в течение суток после первого употребления лекарства, неприятные ощущения полностью исчезают через четыре дня.
Пантопразол – продается под торговыми марками Санпраз, Нольпаза, Пантап, Улсепан. Активный компонент не только снижает выработку желудочного сока, но и обладает антибактериальной активностью по отношению к Хеликобактер пилори. Лекарство быстро снимает боль, действие длится сутки.

ИПН снижают выработку желудочного сока, что ухудшает условия для нормального развития Хеликобактер пилори и способствует ее уничтожению. Препараты устраняют агрессивное влияние желудочного сока на пострадавшие ткани, способствуя заживлению ран и язв. Снижение кислотности помогает антибиотикам сохранять свою активность внутри желудка и эффективно справляться с бактериями. Все препараты ИПН характеризуются избирательным действием, из-за чего осложнения бывают редко. Побочные эффекты проявляются в мигренях, головокружениях, тошноте, расстройстве стула.

Нормализация микрофлоры после эрадикации

Препараты, обладающие антибактериальным действием, негативно влияют не только на патогенную, но и на полезную флору организма, что может привести к дисбактериозу. Для стабилизации микрофлоры кишечника гастроэнтеролог назначает пробиотики и пребиотики. Препараты отличаются друг от друга тем, что пробиотики являют собой живую культуру полезных микроорганизмов, которые «выращивают» погибшую микрофлору, тогда как пребиотики – синтетические соединения, которые создают необходимые для этого условия.

Одним из таких препаратов является Линекс. Пробиотик содержит три вида живых молочнокислых бактерий, которые необходимы для работы разных отделов кишечника. Молочные бактерии принимают участие в обмене желчных пигментов и кислот, предотвращают развитие патогенной флоры, способствуя увеличению кислотности до уровня, необходимого для подавления вредных бактерий и нормальной работы пищеварительной системы.

Аципол является одновременно пробиотиком и пребиотиком. Препарат содержит в капсулах полезные бактерии (лактобактерии), которые благодаря такой форме доходят до кишечника в невредимом состоянии, минуя агрессивное воздействие желудочного сока. Здесь лактобактерии освобождаются и заселяют кишечник, устраняя дисбактериоз. В составе лекарства присутствуют полисахариды кефирного грибка, которые создают благоприятные условия для развития полезных бактерий.

Бифидумбактерин содержит в своем составе бифидобактерии, которые являются частью нормальной микрофлоры кишечника, а также лактозу, необходимую для их роста после попадания в организм. Пробиотик угнетает развитие патогенной флоры, нормализует баланс между полезными и условно-патогенными бактериями, приводит в порядок работу ЖКТ, стимулирует работу иммунной системы.

Обсудить

Что такое эрадикация хеликобактер пилори

Трудности, связанные с эрадикацией Helicobacter pylori, обусловлены несколькими причинами. H. pylori обладает способностью обитать в слое пристеночной слизи, образовывать неактивные кокковые, U-формы и биопленки, приобретать резистентность к обмену генетической информацией с помощью плазмид (транспозонов) или внеклеточной ДНК, а также выводить токсические вещества (в т. ч. антибиотики) из микробной клетки с помощью специальных эффлюкс-помп.
Кроме того, было обнаружено, что H. pylori могут выживать внутри фагоцитов, блокируя бактерицидные молекулы, что приводит к снижению цитотоксичности нейтрофилов и незавершенности фагоцитоза, вследствие чего эти клетки могут служить источником рецидива инфекции по окончании антибактериальной терапии. Отмечаются внутриклеточная локализация H. pylori и инвазия в эпителиальные клетки с формированием вакуолей.
Анализ вопросов неадекватного лечения, как правило, ограничивается обсуждением способов повышения комплаентности пациентов или досрочного прекращения терапии из-за развития ее побочных эффектов. Однако в данной статье дополнительно рассматривается немаловажный аспект лечения - качество применяемых в схемах эрадикационной терапии антисекреторных и антибактериальных препаратов и тест-систем, используемых для первичной диагностики H. pylori и оценки эффективности терапии.

Ключевые слова: Helicobacter pylori, гастрит, язвенная болезнь, эрадикация, уреазный тест.
Для цитирования: Назаров В.Е. Причины безуспешности эрадикационной терапии, не связанные с антибиотикорезистентностью Helicobacter pylori, и пути их преодоления // РМЖ. Медицинское обозрение. 2018. №3. С. 4-12

Reasons of failure of eradication therapy, not related to antibiotic resistance of Helicobacter pylori, and the ways to overcome them
Nazarov V.E.

North-western State Medical University named after I. I. Mechnikov, St. Petersburg

The difficulties associated with the eradication of Helicobacter pylori are caused by several reasons. H. pylori has the ability to live in the parietal mucus, to produce biofilms, inactive cocci and U-forms, to acquire resistance of the genetic information exchange with the help of plasmids (transposons) or extracellular DNA, and also remove toxic substances (including antibiotics) from the microbial cell with the help of special efflux-pomp.
In addition, it was found that H. pylori can survive inside phagocytes by blocking bactericidal molecules, which leads to
a decrease in the neutrophil cytotoxicity and incomplete phagocytosis, so that these cells can serve as a source of disease recurrence after the end of antibacterial therapy. Intracellular localization of H. pylori and invasion to the epithelial cells with vacuoles formation is noted.
Discussion of the issues of inadequate treatment is usually limited to the ways of improving the compliance to treatment,
or early termination of treatment due to the development of side effects of therapy. However, this article additionally discusses important aspects: issues of quality of antisecretory and antibacterial drugs, used in eradication therapy, and test systems, used for the primary diagnosis of H. pylori and evaluation of the effectiveness of therapy.

Key words: H. pylori, gastritis, peptic ulcer, eradication, urease test.
For citation: Nazarov V.E. Reasons of failure of eradication therapy, not related to antibiotic resistance of Helicobacter pylori, and the ways to overcome them // RMJ. Medical Review. 2018. № 3. P. 4–12.

Статья посвящена поиску причин безуспешности эрадикационной терапии, не связанных с антибиотикорезистентностью Helicobacter pylori, и путям их преодоления. Дополнительно рассматривается качество применяемых в схемах эрадикационной терапии антисекреторных и антибактериальных препаратов и тест-систем, используемых для первичной диагностики H. pylori и оценки эффективности терапии.

С момента открытия Helicobacter pylori стало понятно, что это необычная инфекция. Необычность была обусловлена способностью H. pylori обитать в слое пристеночной слизи и выживать в крайне агрессивной среде - желудочном содержимом за счет изменения жизнедеятельности в зависимости от рН среды. Невозможность достижения бактерицидных концентраций антибиотиков в слое пристеночной слизи (основной зоне обитания H. pylori ) объясняла низкую эффективность монотерапии одним антибиотиком. Одномоментное применение двух или трех антибактериальных средств лишь незначительно повышало эффективность терапии, и только введение в схему лечения первого ингибитора протонной помпы (ИПП) омепразола (поскольку жизнедеятельность H. pylori зависела от рН желудочного содержимого) позволило добиться эрадикации H. pylori не менее чем у 85% больных.
Учет указанных особенностей лечения инфекции H. pylori нашел свое отражение в первом Маастрихтском соглашении (1996), где было указано, что для эрадикации H. pylori необходимо применять тройную или квадротерапию (т. е. два или три антибактериальных препарата, но только совместно с ингибитором протонной помпы). Таким образом, уже в самом начале изучения H. pylori стало понятно, что для этой инфекции причиной безуспешности эрадикационной терапии или ее рецидива является не только приобретенная в результате генетических мутаций резистентность, но и фенотипическая (обратимая, негенетическая) устойчивость, которая обусловлена некоторыми свойствами H. pylori и особенностями ее взаимодействия со слизистой желудка и двенадцатиперстной кишки при сохранении чувствительности H. pylori к применяемым антибиотикам. Ретроспективный анализ I–V Маастрихтских соглашений и литературных данных показывает, что основными и чуть ли не единственными причинами снижения эффективности рекомендованных схем принято считать рост антибиотикорезистентности и низкую комплаентность больных (несоблюдение рекомендаций, доз и длительности приема препаратов) . Данные о фенотипической устойчивости не систематизированы и не рассматриваются в качестве сколь-либо значимых причин, которые снижают действенность эрадикационной терапии или объясняют столь быстрое снижение эффективности рекомендованных схем лечения. Вместе с тем понимание основных механизмов развития фенотипической устойчивости, а также анализ и устранение основных причин неадекватного лечения являются существенным резервом для повышения эффективности эрадикации H. pylori.

I. Фенотипическая устойчивость

Анализ литературных источников и сопоставление полученных данных с результатами собственных исследований позволили нам обобщить основные причины развития фенотипической (обратимой, негенетической) устойчивости.

Образование метаболически неактивных кокковых и U-форм

О фенотипической устойчивости стали активно говорить после обнаружения у H. pylori метаболически неактивных кокковых и U-форм (рис. 1) . Как известно, их образование происходит при возникновении неблагоприятных для размножения H. pylori условий: при колебании рН ниже 4,5 и выше 8,0, использовании антибактериальных средств, резком усилении факторов агрессии и т. д. Напротив, для того, чтобы H. pylori стали осуществлять активную жизнедеятельность и вступать в фазу деления, необходимо повысить интрагастральный рН до 6,0–7,0 на срок не менее 18 ч в сутки. Именно этим фактором в первых рекомендациях обосновывали необходимость назначения антибиотиков лишь на 4-е сут приема омепразола, когда и наблюдается максимальный и наиболее стабильный антисекреторный эффект.

Способность H. pylori формировать биопленки

В исследовании J. M. Coticchia et al. показана способность H. pylori образовывать биопленку на поверхности слизистой желудка, плотность которой зависела от уреазной активности микроорганизма .
При изучении микроорганизмов in vivo оказалось, что большая часть из них существует не в виде отдельно живущих микроорганизмов, а в составе сложно организованных сообществ - биопленок . Биопленка представляет собой выделяемый бактериальными клетками экзополисахарид, который образует внеклеточный матрикс, окружающий микробные клетки и защищающий
их от агрессивного воздействия окружающей среды. Основными функциями межклеточного матрикса являются: создание внутренней среды, удержание воды и предотвращение высыхания, накопление метаболитов и токсинов, транспорт молекул, кооперация клеток за счет сигнальных молекул, связывание веществ, проникающих в сообщество, включая антибиотики. Содержащаяся в матриксе внеклеточная ДНК способствует перераспределению генетической информации, а поверхностная пленка защищает от внешних воздействий и является барьером для веществ, включая антибиотики.
Матрикс часто является причиной устойчивости микроорганизмов к действию антибиотиков (резистентность микроорганизмов в составе биопленки возрастает в 10–1000 раз). Рост устойчивости происходит за счет уменьшения доступа препарата (из-за поверхностной оболочки и компонентов матрикса, снижения свободной поверхности клеток за счет их контакта между собой), связывания и/или инактивации антибиотика, наличия клеток-персистеров, невосприимчивых к антибиотикам, а также за счет перераспределения генов антибиотико-
устойчивости с помощью внеклеточной ДНК и/или прямой передачи генов из клетки в клетку .
Наиболее изученным способом борьбы с биопленками является использование макролидов, обладающих способностью целенаправленно действовать на межклеточный матрикс. Наиболее обширной доказательной базой в этом отношении обладает кларитромицин. Нельзя исключать, что именно благодаря действию на матрикс биопленки эффективность схем, включающих кларитромицин, по-прежнему высока, в т. ч. и при наличии резистентных к кларитромицину штаммов H. pylor i .

Обитание двух разных штаммов H. pylori

в желудке одного больного

Обнаружение возможности обитания двух разных штаммов H. pylori в желудке одного больного позволило объяснить приобретение резистентности путем трансформации при передаче генетической информации с помощью плазмид (транспозонов) или внеклеточной ДНК, содержащейся в матриксе биопленок .

Наличие у H. pylori механизма эффлюкса

Одним из механизмов, снижающих чувствительность H. pylori к ряду антибиотиков (тетрациклин, метронидазол и т. д.), является механизм эффлюкса, который обеспечивает выведение токсических веществ (в т. ч. и антибиотиков) из микробной клетки с помощью специальных эффлюкс-помп (белки-транспортеры в цитоплазматической мембране). Различают активные (первичные) эффлюкс-помпы, которые используют энергию, освобождающуюся при гидролизе аденозинтрифосфата, и пассивные (вторичные), которые функционируют без затраты энергии - за счет разницы электрохимического потенциала, создаваемой при откачке ионов водорода и натрия . Гены, кодирующие эффлюкс-системы, располагаются не только в хромосомах, но и в плазмидах (транспозонах), что обеспечивает легкость их передачи. Экспрессия этих генов происходит под действием антибиотиков, что приводит к отбору штаммов, обладающих эффлюкс-механизмами. Определенный интерес представляют данные о возможном взаимодействии ИПП с эффлюкс-помпами ввиду их структурной аналогии. В частности, помимо супрессии продукции соляной кислоты ИПП могут оказывать ингибирующее действие на эффлюкс-помпы, снижая резистивный потенциал H. pylori .

Зависимость от варианта течения язвенной болезни или хронического гастрита

Занимаясь лечением хирургических осложнений язвенной болезни, мы столкнулись с тем фактом, что при проведении эрадикации H. pylori стандартные схемы антибактериальной терапии при осложненном течении дуоденальной язвы были менее эффективны, чем при отсутствии осложнений (рис. 2) .

Так, назначение рекомендованных Маастрихтскими соглашениями схем при отсутствии осложнений обеспечивало отсутствие H. pylori в процессе наблюдения (9 мес.) у 84,2% пациентов. Если те же схемы назначались больным, у которых было какое-либо осложнение, то рецидив инфекции H. pylori через 9 мес. наблюдался у 34,5% пациентов, при этом частота рецидивов зависела от варианта течения язвенной болезни и вида осложнения. В последующем отдельном исследовании нам удалось выделить культуры H. pylori и изучить их чувствительность к антибиотикам у 21 из 50 больных хроническим гастритом и 15 из 27 больных с осложненной язвенной болезнью. Сопоставление этих результатов не выявило значимых различий в этих группах.
Найти объяснение этому факту в доступной литературе нам не удалось, поэтому мы провели обобщение и систематизацию результатов ряда собственных исследований, посвященных изучению особенностей течения инфекции H. pylori при осложненной язвенной болезни .

Увеличение количества кокковых форм H. pylori при осложнениях язвенной болезни

Иммуноцитохимическое изучение мазков-отпечатков биоптатов, взятых у больных с осложненными вариантами течения язвенной болезни, показало существенное увеличение частоты встречаемости метаболически неактивных кокковых форм H. pylori при наличии осложнений (рис. 3), что свидетельствует о необходимости начала проведения адекватной антисекреторной терапии до назначения антибактериальных средств.

Способность выживать внутри фагоцитов

При изучении мазков-отпечатков у этой категории больных мы также обратили внимание на нейтрофилы, буквально «нафаршированные» активными формами H. pylori (рис. 4), которые встречались чаще всего при проведении неадекватной антибактериальной терапии .

Последующее изучение литературы в поисках объяснения этого факта показало, что H. pylori обладают способностью выживать внутри фагоцитов за счет выработки каталазы и супероксиддисмутазы, которые блокируют бактерицидные молекулы, что приводит к снижению цитотоксичности нейтрофилов и незавершенности фагоцитоза. Соответственно, на эти микроорганизмы могут подействовать только антибиотики с внутриклеточным действием. Кроме того, подобные нейтрофилы могут служить источником рецидива инфекции по окончании антибактериальной терапии, что диктует необходимость долечивания этих больных с применением препаратов коллоидного висмута или пробиотиков.

Инвазия H. pylori в эпителиальные клетки с формированием вакуолей

При изучении биоптатов мы также заметили, как H. pylori проникает в слизистую оболочку с формированием вакуолей (рис. 5) .

Причем этот феномен наблюдался только у больных с осложнениями язвенной болезни, наиболее часто - при перфорации. Это также могло быть одним из факторов, которые объясняют устойчивость H. pylori к действию антибиотиков, т. к. внутрь вакуоли антибиотики проникать не способны. Более того, после окончания антибактериальной терапии находящиеся в эпителиальной вакуоли жизнеспособные микроорганизмы при естественном разрушении эпителиальных клеток и, соответственно, вакуолей способны выходить в окружающую пристеночную слизь и служить источником рецидива инфекции H. pylori. Наличие подобного феномена диктует необходимость по окончании антибиотикотерапии курсового назначения препаратов коллоидного висмута (как вариант последовательной терапии), не только восстанавливающих барьерные свойства слизистой оболочки, но и обладающих антихеликобактерными свойствами.

Способность H. pylori к внутриклеточной локализации

Для подтверждения этого феномена нами дополнительно было проведено исследование с использованием иммуногистохимического метода, который позволяет оценить расположение антигенного материала H. pylori в различных слоях слизистой оболочки, эпителиоцитах и клетках воспалительного инфильтрата . Это исследование не только подтвердило наличие подобного явления, но и позволило изучить его более детально. Обнаруженные нами варианты расположения H. pylori и/или его антигенов в слизистой оболочке антрального отдела желудка представлены на рисунке 6.

Обнаружение специфически окрашенных антигенов H. pylor i, расположенных в слое слизи, между эпителиоцитами, в эпителиоцитах, строме слизистой оболочки и среди клеток воспалительного инфильтрата подтверждает предположение о том, что H. pylori способен проникать в субэпителиальный слой и сохраняться там в жизнеспособном или разрушенном состоянии. Кроме того, последующее сопоставление морфологических и функциональных нарушений, варианта и периода течения язвенной болезни с частотой внутриклеточной локализации антигена H. pylori показало, что она:
минимальна при нормальной секреции HCl и повышается при гиперсекреции (совместно с концентрацией в пристеночной слизи), снижении рН антрального отдела желудка, потере или снижении
ее нейтрализующей функции;
зависит от варианта течения язвенной болезни (максимальна при перфорации и не встречается при хроническом гастрите);
максимальна в период рубцевания за счет активного связывания антигена клетками воспалительного инфильтрата (в т. ч. нейтрофилами).
Обнаруженные факты свидетельствуют о необходимости (при наличии осложнений) после окончания приема антибактериальных препаратов продолжить проведение противоязвенной терапии, направленной на нормализацию функционального состояния желудка и ДПК.
В дальнейшем, по мере нормализации защитных (барьерных) свойств слизистой оболочки, а также при отсутствии на поверхности слизистой жизнеспособных бактерий полное очищение субэпителиального слоя слизистой от антигена H. pylori происходит в сроки от 1 до 3 мес. Этот факт объясняет возможность получения в указанные сроки ложноположительных результатов при оценке эффективности эрадикационной терапии, если биоптаты или кал исследуются с помощью ИФА или ПЦР.
Таким образом, основные механизмы фенотипической устойчивости - это:
наличие метаболически неактивных кокковых и U-форм;
способность H. pylori формировать биопленки;
приобретение резистентности путем трансформации при условии обитания двух разных штаммов H. pylori в желудке одного больного;
наличие у H. pylori механизма эффлюкса, который обеспечивает снижение чувствительности к ряду антибиотиков (тетрациклин, метронидазол и т. д.)
за счет активных эффлюкс-помп или пассивных
транспортеров из-за разницы электрохимического потенциала;
зависимость от варианта течения язвенной болезни или хронического гастрита;
способность выживать внутри фагоцитов за счет снижения цитотоксичности нейтрофилов и незавершенности фагоцитоза;
инвазия H. pylori в эпителиальные клетки с формированием вакуолей;
способность H. pylori к внутриклеточной локализации: в эпителиоцитах и строме слизистой оболочки желудка и среди клеток воспалительного инфильтрата.

II. Неадекватное лечение

Обсуждение вопросов неадекватного лечения, как правило, ограничивается обсуждением способов повышения комплаентности пациентов или досрочного прекращения лечения из-за развития побочных эффектов подобной терапии . И действительно, дополнительные устные структурированные рекомендации пациенту, касающиеся необходимости, цели, характера и регулярности лечения, возможных побочных эффектов терапии, достоверно повышают его комплаентность (до 92,1%) и, вследствие этого, - эффективность эрадикационной терапии по сравнению с таковой у пациентов, получивших только консультационный бланк с рекомендациями по лечению (94,7% против 73,7%; p = 0,02) .
Не ставя под сомнение важность этих факторов, мы хотели бы обратить внимание на вопрос, который крайне редко обсуждается, - качество применяемых в схемах эрадикационной терапии антисекреторных и антибактериальных препаратов. Ведь именно обеспечение внутрижелудочного рН > 6,0 не менее 18 ч/сут, оптимального для активной жизнедеятельности, активизации кокковых и U-форм и перехода H. pylori в фазу деления, является необходимым условием достижения эрадикации H. pylori. Вместе с тем в повседневной практической деятельности мы сталкиваемся с различной эффективностью применения антисекреторных препаратов.
В качестве примера хотелось бы привести результаты собственного исследования по эффективности применения оригинального омепразола и его дженериков, производимых двумя европейскими и тремя индийскими компаниями . Указанные препараты назначались нами 128 больным язвенной болезнью в течение 10 дней 2 р./сут (утром и вечером) в суточной дозе 40 мг. Все пациенты принимали лекарственные препараты в полном объеме. Контроль эффективности антисекреторной терапии проводили методом реогастрографии на 10-е сут. При оценке средних значений рН в теле желудка нами не было выявлено статистически значимых различий между препаратами. Однако анализ частоты соответствия показателя секретообразования нормальным, сниженным и повышенным значениям секреции выявил некоторые различия в их антисекреторной активности.
Как видно из рисунка 7, именно отсутствие стабильного антисекреторного эффекта (нормальная или гиперсекреция НСl, а не поддержание рН = 6,0–7,0), частота которого при применении дженериков индийского производства составляла 27,8% и 36,8%, а у самого назначаемого в нашей стране дженерика - 46,7%, а не наличие резистентных к антибиотикам штаммов у конкретного больного может лежать в основе низкой эффективности применения рекомендованных схем эрадикационной терапии.

Другим примером различного качества оригинальных препаратов и дженериков является исследование C. H. Nightingale , проведенное в 2005 г. по сравнению 40 дженериков кларитромицина из 18 стран мира. Оказалось, что 34% образцов дженериков высвобождали меньшее количество активного вещества за 30-минутный период, чем оригинальный кларитромицин, при диссоциации 70% дженериков в целом высвобождали меньшее количество активного кларитромицина по сравнению с оригинальным препаратом, 20% исследованных дженериков не содержали указанного на упаковке количества активного кларитромицина, у 13 европейских дженериков из 21 выявлено превышение требуемого 0,8% уровня примеси 6,11-диокси-метилэритромицина А. С учетом того факта, что даже небольшое снижение концентрации кларитромицина в слое пристеночной желудочной слизи меняет бактерицидное действие препарата на бактериостатическое, применение дженериков кларитромицина может служить одной из причин неэффективности антибактериальной терапии.

III. Неадекватный контроль эффективности эрадикации H. pylori

Еще одним важным аспектом в оценке эффективности эрадикации H. pylori является адекватность контроля, ведь увеличение числа ложноположительных результатов создает впечатление о «малой эффективности» применяемых схем эрадикационной терапии и росте «резистентности» H. pylori к рекомендованным схемам. Именно поэтому в соглашениях «Маастрихт V» указывается, что быстрый уреазный тест (БУТ) может быть использован как диагностический тест первой линии в тех случаях, когда имеются показания для эндоскопии и нет никаких противопоказаний для биопсии. Положительный результат теста позволяет начать немедленное лечение. Его не рекомендуют использовать в качестве теста для оценки эффективности эрадикации H. pylori после лечения (Утверждение 3). Для подтверждения эрадикации H. pylori лучшим вариантом признается уреазный дыхательный тест. В качестве альтернативы предлагается тест с моноклональными антителами для выявления антигенов H. pylori в кале (Утверждение 10) .
Проведенный нами анализ амбулаторных карт гастроэнтерологических больных показал, что в подавляющем большинстве случаев практикующие врачи предпочитают использовать БУТ как для первичной диагностики H. pylori , так и для оценки эффективности эрадикационной терапии (рис. 8).

Поэтому мы провели сравнительную оценку двух наиболее популярных в нашей стране экспресс-тестов для определения уреазной активности H. pylori в биоптате отечественного и финского производителей. В исследование вошли 77 больных с H. pylori-ассоциированным гастродуоденитом и различными вариантами течения язвенной болезни ДПК, которым проводилась диагностика H. pylori в биоптате до и через 4–6 нед. после проведения эрадикационной терапии. В качестве референс-методов применяли иммуноцитохимическое исследование, ПЦР-диагностику H. pylori в биоптате, а также посев биоптата для изучения культуры H. pylori и определения чувствительности выделенных микробов к антибиотикам.
Результаты исследования показали высокую чувствительность (Se = 97,4%) отечественного теста, которая сочеталась с крайне низкой специфичностью (Sp = 23,1%), что отразилось на прогностической значимости положительного (pVp = 64,9%) и отрицательного (pVn = 54,5%) результатов, а также диагностической точности (Ac = 67,2%). Финский тест, напротив, показал достаточно высокие результаты: Se = 92,1%, Sp = 100,0%, pVp = 92,1%, pVn = 59,1%, Ac = 95,3%.
Поэтому в 30 биоптатах мы дополнительно оценили результаты диагностики с помощью этих тестов при отсутствии вегетирующих форм H. pylori , т. е. когда результат уреазного теста должен быть отрицательным. Из этих 30 биоптатов в 9 случаях H. pylori не обнаруживался ни одним из использованных референс-методов, в 8 - обнаруживались только кокковые формы H. pylori , в 4 - обнаружены только ДНК H. pylori . В 9 случаях диагностика умышленно проводилась на фоне применения антисекреторных препаратов и антибиотиков. Ложноположительные результаты отечественного теста наблюдались в 21 случае из 30 (в 1 случае +++, в 4 ++ и в 16 +), а финского - только в одном.
Таким образом, оценка эффективности эрадикации H. pylori с применением только уреазного теста в случае ложноположительного результата может быть не только источником ложной информации об отсутствии эрадикации, но и послужить причиной необоснованного повторного применения антибактериальных средств.

Повышение эффективности эрадикационной терапии

Учета этих свойств и соблюдения показаний и рекомендаций по проведению эрадикационной терапии, изложенных в Маастрихтском соглашении V и разработанных на его основе отечественных рекомендациях, вполне достаточно при хроническом гастрите или неосложненной язвенной болезни. При рецидиве инфекции или наличии осложнений язвенной болезни (кровотечении, перфорации, стенозе) дополнительно должны учитываться следующие требования к проведению эрадикационной терапии.

1. Время проведения эрадикационной терапии

При осложненном течении язвенной болезни ведущим методом лечения является не эрадикация H. pylori , приводящая к предупреждению рецидивов заболевания, а рациональная противоязвенная терапия (сочетанное применение ИПП с цитопротекторами и регуляторами моторики), направленная на предотвращение рецидивов кровотечений, усугубление эвакуаторных расстройств при стенозе или на профилактику послеоперационных осложнений после ушивания перфоративной язвы. Поэтому курс антибактериальной терапии должен начинаться после проведения противоязвенной терапии и предварительной коррекции ведущих морфофункциональных расстройств:
при кровотечении - в раннем постгеморрагическом периоде сохраняется высокий риск рецидива кровотечения, а проведение антибактериальной терапии приводит к усилению воспаления, что еще больше повышает эти риски, поэтому эрадикация H. pylori должна проводиться только после достижения устойчивого гемостаза, а лучше - после рубцевания язвенного дефекта;
при стенозе - после рубцевания язвы, уменьшения воспалительного отека слизистой и улучшения проходимости пилородуоденального канала;
при перфоративной язве - не ранее 1–1,5 мес. после операции, с предварительной диагностикой H. pylori , т. к. в послеоперационном периоде проводится лечение перитонита с применением антисекреторного препарата и двух антибиотиков (часто фторхинолона в сочетании с метронидазолом).

2. Выбор антисекреторного препарата

Принципиально важным является выбор антисекреторного препарата, который должен обеспечивать внутрижелудочный рН > 6,0 не менее 18 ч/сут, оптимальный для активной жизнедеятельности, активизации кокковых и U-форм и перехода H. pylori в фазу деления, а также подавления ферментативной активности H. pylori . При выборе антисекреторного препарата необходимо учитывать следующие особенности:
антисекреторный эффект - минимален (но достаточен) у омепразола, максимален у эзомепразола, рабепразола и пантопразола;
скорость стабильного повышения рН, что влияет на время назначения антибиотиков: у омепразола - на 4-е сут, у лансопразола - на 2-е сут, у рабе-
празола и пантопразола - в течение 24 ч, у эзомепразола - через 12 ч;
качество применяемых препаратов;
особенности метаболизма ИПП - у некоторых пациентов возможна ускоренная (в зависимости от активности печеночного изофермента цитохрома
Р-450 2С19 (CYP2C19) инактивация (биотрансформация) практически всех ИПП в печени, за исключением эзомепразола и рабепразола, у которых инактивация происходит существенно медленнее по сравнению с омепразолом и которые могут быть препаратами выбора в Европе и Северной Америке, где преобладают быстрые метаболизаторы ИПП («Маастрихт V», Утверждение 10) ;
эффективную дозу - при рецидиве инфекции H. pylori или после ушивания перфоративной язвы (когда наблюдается максимальная гиперсекреция соляной кислоты) увеличение суточной дозы ИПП в два раза увеличивает эффективность тройной 7-дневной эрадикационной терапии с 74% до 82% . Кроме того, эрадикация оказывается эффективной независимо от чувствительности H. pylori к кларитромицину, если время с внутрижелудочным рН < 4,0 менее чем 10% в течение суток, а среднесуточный рН составляет
более 6 ;
частоту приема - с учетом длительности повышения внутрижелудочного рН суточная доза назначаемых ИПП при проведении эрадикации должна быть разделена на 2 приема («Маастрихт V», Утверждение 10) ;
путь введения - при наличии эвакуаторных нарушений (при язвенном стенозе) целесообразно внутривенное введение ИПП.

3. Выбор антибиотиков

Принципы выбора режима (тройная, последовательная и квадротерапия) и длительности применения антибиотиков (7, 10, 14 дней) подробно изложены в Маастрихтском соглашении V . При выборе антибиотиков необходимо учитывать региональную антибиотикорезистентность, а также предшествующее применение антибиотиков, в т. ч. и по поводу других заболеваний. В схемах эрадикации целесообразны использование антибиотиков с преимущественно бактерицидным действием, с учетом особенностей фармакодинамики, а также включение в схему антибактериальной терапии препаратов, действующих внутриклеточно. Необходимо учитывать и тот факт, что кларитромицин способствует разрушению бактериальных биопленок. Кроме того, невозможность достижения высокой концентрации антибактериальных средств в слое пристеночной слизи диктует необходимость увеличения длительности применения антибиотиков при использовании дженериков из-за смены бактерицидного действия на бактериостатическое даже при небольшом снижении концентрации активного вещества .

4. Восстановление барьерных свойств слизистой оболочки

Для уменьшения антигенной агрессии в схемах эрадикации H. pylori при осложненном течении язвенной болезни целесообразно использовать препараты коллоидного висмута (в составе квадротерапии и в течение 3–4 нед. после ее окончания), которые восстанавливают защитные барьерные свойства слизистой оболочки, способствуют снижению адгезивности, инвазивности H. pylori и в конечном итоге ее гибели и выведению, в т. ч. интраэпителиально расположенных и кокковых форм. Кроме того, восстановление функционального состояния желудка способствует повышению колонизационной резистентности слизистой и препятствует повторному инфицированию.

5. Иммунотерапия

При осложненном течении язвенной болезни целесообразно применение иммунотропных препаратов, способствующих утилизации антигена H. pylori и иммунных комплексов, активации Th-1 хелперов для подавления внутриклеточных патогенов. В качестве иммунотропных препаратов нами использованы интерлейкин-2, способствующий утилизации иммунных комплексов, быстрому снижению воспаления и отека, рубцеванию язвы, и индуктор γ-интерферона - меглюмина акридонацетат, способствующий уничтожению внутриклеточных патогенов и восстанавливающий микробиоцидность фагоцитов.

6. Профилактика рецидивов

Длительная коррекция морфофункциональных нарушений (в зависимости от вида осложнения язвенной болезни) и проведение противорецидивных курсов в процессе диспансерного наблюдения необходимы для повышения колонизационной резистентности слизистой оболочки, профилактики повторного инфицирования и достижения длительной ремиссии заболевания.
Подобный дифференцированный подход к проведению эрадикационной терапии позволил нам существенно улучшить ближайшие и отдаленные результаты и снизить частоту рецидивов и повторного инфицирования H. pylori , язвенной болезни и ее осложнений. Нам удалось проследить отдаленные результаты дифференцированной эрадикационной терапии (от 1 года до 3 лет) у 143 больных с осложненными формами язвы ДПК: 89 больным (основная группа) эрадикационная терапия проводилась согласно разработанным нами принципам, 54 больным (контрольная группа) - по стандартным схемам. Оценивались частота рецидивов язвенной болезни и частота выявления H. pylori после проведения курса эрадикационной терапии (рис. 9) .

7. Перспективные направления

Наиболее перспективным направлением в настоящее время считается изучение действия некоторых пробиотиков (Saccharomyces boulardii, Bacillus clausi, Lactobacillus strains, Bifidobacterium strains ), применение которых показало повышение эффективности эрадикационной терапии H. pylori и снижение связанных с ней побочных эффектов («Маастрихт V», Утверждения 9, 10) . Действие пробиотиков основано на выработке метаболитов, подавляющих рост H. pylori , способности конкурировать за питательные вещества и рецепторы адгезии, что приводит к уменьшению адгезии H. pylori к эпителиоцитам желудка.
Особый интерес представляют исследования, посвященные штамму Lactobacillus reuteri DSMZ17648 (Pylopass™, Хелинорм). Этот штамм «распознает» поверхностные рецепторы H. pylori и прикрепляется к ним, создавая так называемые коагрегаты, которые затем естественным путем выводятся из организма, уменьшая общую H. pylori -обсемененность желудка. Ряд работ, проведенных как за рубежом, так и в нашей стране, показали весьма обнадеживающие результаты. Применение Pylopass™ (Хелинорм) в монотерапии снижало обсемененность слизистой желудка, а в составе эрадикационной терапии - повышало ее эффективность .

Литература

1. Саблин О. А., Ильчишина Т. А. Проблема резистентности Helicobacter pylori к кларитромицину // Гастроэнтерология. Сonsilium Medicum. 2009. № 2. С. 4–8 .
2. Саблин О. А., Михайлов Н. В., Юрин М. В. и др. Факторы, определяющие эффективность эрадикационной терапии Helicobacter рylori-ассоциированных заболеваний // Гастроэнтерология. Сonsilium Medicum. 2009. № 2. С. 34–38 .
3. De Francesco V., Giorgio F., Hassan C. et al. Worldwide H. pylori antibiotic resistance: a systematic review // J Gastrointestin Liver Dis. 2010. Vol. 19 (4). P. 409–414.
4. Vakil N. Antimicrobial resistance and eradication strategies for Helicobacter pylori // Rev Gastroenterol Disord. 2009. Vol. 9. P. 78–83.
5. Михайлова И. А., Кравцов В. Ю., Никифоров A. M. и др. Имуноцитохимическое исследование кокковых форм Helicobacter pylori в биоптатах слизистой оболочки желудка у больных хроническим гастритом // Клиническая лабораторная диагностика. 2006. № 3. С. 52–54 .
6. Coticchia J. M., Sugawa C., Tran V. R. et al. Presence and Density of Helicobacter pylori Biofilms in Human Gastric Mucosa in Patients With Peptic Ulcer Disease // J. Gastrointest. Surg. 2006. Vol. 10. P. 883–889.
7. Миленин Д. О. Микробная биопленка Helicobacter рylori и ее роль в патогенезе язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Фарматека. 2010. № 20. С. 20–24 .
8. Тец В. В. Микроорганизмы и антибиотики. Нозокомиальные инфекции. СПб.: КЛЕ-Т, 2007. 132 с. .
9. Исаева Г. Ш. Резистентность Н. pylori к антибактериальным препаратам и методы ее определения // Клин. микробиол. антимикроб. химиотерапия. 2010. Т. 12. № 1. С. 57–66 .
10. Ценева Г. Я., Рухляда Н. В., Назаров В. Е. и др. Патогенез, диагностика и лечение инфекции, обусловленной Helicobacter pylori. СПб.: Человек, 2003. 96 с. .
11. Маев И. В., Кучерявый Ю. А., Андреев Д. Н. Антибиотикорезистентность Helicobacter pylori: от клинического значения до молекулярных механизмов // Лечащий врач. 2014. № 2. С. 34–39 .
12. Zhang Z., Liu Z. Q., Zheng P. Y. et al. Influence of efflux pump inhibitors on the multidrug resistance of Helicobacter pylori // World J Gastroenterol. 2010. Vol. 16. P. 1279–1284.
13. Al-Eidan F.A., McElnay J.C., Scott M. G., McConnell J. B. Management of Helicobacter pylori eradication the influence of structured counselling and follow up // Br J Clin Pharmacol. 2002. Vol. 53. P. 163–171.
14. Nightingale C. H. A survey of the Quality of Generic Clarithromycin Products From 18 Countries // Clin Drug Invest. 2005. Vol. 25 (2). P. 135–152.
15. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A. et al. Management of Helicobacter pylori infection - the Maastricht V/Florence Consensus Report // Gut. 2017. Vol. 66 (1). P. 6–30.
16. Villoria A., Garcia P., Calvet X. et al. Meta-analysis: high-dose proton pump inhibitors vs. standard dose in triple therapy for Helicobacter pylori eradication // Aliment Pharmacol Ther. 2008. Vol. 28 (7). P. 868–877.
17. Sugimoto М. The degree and duration of acid suppression during treatment is related to helicobacter pylori eradication by triple therapy // DDW. 2008
18. Лоранская И. Д., Степанова Е. В., Ракитская Л. Г., Мамедова Л. Д. Эрадикация Нelicobacter pylori - пути достижения эффективности // РМЖ. 2015. № 13. С. 748–752 .
19. Бусяхн А., Джордан Д., Мелинг Х. и др. Уменьшение количества Helicobacter pylori с помощью Lactobacillus reuteri DSMZ17648 // Лечащий врач. 2015. № 2. С. 52–56 .
20. Holz C., Busjahn A., Mehling H. et al. Significant Reduction in Helicobacter pylori Load in Humans with Non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: A Pilot Study // Probiotics and Antimicro Prot. 2014. Vol. 14 (1). Р. 110–120.
21. Mehling H., Busjahn A. Non-Viable Lactobacillus reuteri DSMZ 17648 (Pylopass™) as a New Approach to Helicobacter pylori Control in Humans // Nutrients. 2013. Vol. 5 (8). Р. 3062–3073.

После открытия Helicobacter pylori в 1983 г. и установления их роли в этиологии и/или патогенезе ряда гастродуоденальных заболеваний (HP-ассоциированные формы хронического гастрита и язвенной болезни; рак дистальных отделов желудка) возникла проблема эрадикации (уничтожения, искоренения) HP-инфекции с применением антибактериальных средств.

Использовавшиеся первоначально антибактериальная монотерапия и двойные схемы эрадикации Helicobacter pylori оказались малоэффективными (эрадикация не превышала 30-50%) и фактически стимулировали накопление в популяции резистентных штаммов Helicobacter pylori, в связи с чем от них вскоре пришлось отказаться.

В настоящее время «стандартом» анти-HP терапии являются тройные схемы эрадикации, рекомендованные группой европейских гастроэнтерологов во главе с P. Malfertheiner и получившие известность как «Маастрихтский консенсус».

Участники консенсуса придерживаются стратегии на тотальную эрадикацию Helicobacter pylori («хороший» Helicobacter pylori - это мертвый Helicobacter pylori»). Однако обоснованность подобной стратегии оспаривается многими исследователями этой проблемы, так как у большинства HP-инфицированных людей (более 70%) никогда не развиваются симптомы гастродуоденальных заболеваний. Доказано, что при морфологически нормальной слизистой оболочкой желудка ее колонизацию Helicobacter pylori обнаруживают в 80% случаев, а антитела к ним выявляют у 60% здоровых доноров.

В состав схем анти-HP терапии «первой линии» входит два антибиотика, чаще всего кларитромицин и амоксициллин, и ингибитор «протонной помпы», - используют обычно омепразол и его аналоги (рабепразол или эзомепразол, лансопразол или пантопразол).

«Маастрихтским консенсусом-2» установлен нижний порог для признания эрадикационной терапии успешной (80%), который должен быть подтвержден не менее чем двумя методами через 4 и более недель после окончания курса лечения, а также определена оптимальная продолжительность курса в 7 дней.Препараты, входящие в тройные схемы эрадикации Helicobacter pylori, применяют в следующих дозах: омепразол - 20 мг 2 раза в день; лансопразол -30 мг 2 раза в день; пантопразол - 40 мг 2 раза в день; рабепразол - 10 мг 2 раза в день, эзомепразол - 20 мг 2 раза в день; кларитромицин - 500 мг 2 раза в день; амоксициллин - 1000 мг 2 раза в день.

Амоксициллин может быть заменен на метрони-дазол или тинидазол - 500 мг 2 раза в день. Отмечено, что тройные схемы с метронидазолом или тинидазолом не уступают по эффективности схемам с амоксициллином.

Из рекомендаций «Маастрихтского консенсуса-2» исключена тройная схема «ингибитор протонной помпы + амоксициллин + метронидазол (тинидазол)» как неэффективная (эрадикация Helicobacter pylori на уровне 58-60%); увеличены дозы кларитромицина с 250 до 500 мг 2 раза в день и амоксициллина - с 500 до 1000 мг 2 раза в день, что повышает эрадикационный эффект с 78,2 до 86,6% и минимизирует последующую резистентность Helicobacter pylori к кларитромицину и амоксициллину. В то же время отмечено, что дальнейшее повышение доз этих антибиотиков нежелательно, так как, не увеличивая эффекта эрадикации, приводит к существенному учащению и усугублению побочных явлений. Увеличение продолжительности курса лечения с 7 до 10 и 14 дней также в большинстве случаев не влечет за собой достоверного повышения эффекта эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии, который составляет 86, 90 и 92% соответственно (р >0,05), но способствует учащению побочных явлений с 20 до 34-38% и более. Вместе с тем сокращение сроков лечения с 14 до 7 дней при сопоставимом эффекте эрадикации Helicobacter pylori создает благоприятные условия для соблюдения больными «протокола лечения» (compliance), снижает частоту побочных явлений и стоимость курса лечения. Именно 7-дневные схемы тройной эрадикационной терапии являются наиболее экономически выгодными и признаются на сегодняшний день стратегическим путем лечения HP-ассоциированных заболеваний.

Как известно, в рекомендациях «Маастрихтского консенсуса-1» предлагалось проводить 3-недельный курс «долечивания» больных антисекреторными средствами (блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов или ингибитор протонной помпы) после окончания 7-дневного курса эрадикации Helicobacter pylori, который рассматривали как «фазу консолидации ремиссии». Консенсус «Маастрихт-2» эти рекомендации отменяет как недостаточно обоснованные, не улучшающие ни ближайших, ни отдаленных результатов лечения. Замена омепразола в схемах эрадикации на лансоили пантопразол и др. дает в целом сопоставимый эрадикационный эффект.

В последнее время важнейшей проблемой, возникшей при практической реализации Маастрихтской программы тотальной эрадика-ции HP, стала нарастающая из года в год вторичная (приобретенная) резистентность Helicobacter pylori к действию применяемых тройных схем антибактериального лечения, влекущая за собой существенное снижение их эффективности. Экспансия резистентных штаммов Helicobacter pylori, нечувствительных к действию эрадикационной терапии, достигла 40-65% по отношению к метронидазолу, 40,7-49,2% - к кларитромицину, 27,9-36,1% - к амоксициллину.

Несколько иные данные приводят G. Realdi et al.: резистентность к метронидазолу составляет 59,7%, к кларитромицину - 23,1%, к амоксициллину - 26%, к тетрациклину - 14%, к доксицикли-ну - 33,3%. Различия зависят, по-видимому, от распространенности HP-инфекции в разных странах, от давности использования конкретных антибиотиков в схемах эрадикационной терапии и от информативности методов определения резистентности HP и др. В странах

Европейского континента, где тройные схемы эрадикации стали использоваться раньше, за последние 5 лет резистентность к нитроимидазолам (метронидазол, тинидазол) увеличилась с 21,3 до 74%, а к кларитромицину - с 1-2% до 17,8%. Важно отметить, что резистентность к кларитромицину возрастает каждые 2 года в 2-4 раза и, следовательно, через 2 года достигнет 30% и более, а через 4-6 лет приблизится к 100%. Особенно негативно влияет на эффект эрадикации полирезистентность Helicobacter pylori к схемам антибактериальной терапии, которая определяется сейчас в 7,9% случаев. Это весьма опасная тенденция, так как добиться эрадикации HP в подобных случаях чрезвычайно трудно.Установлено, что резистентность к кларитромицину возникает в связи с уменьшением его связывания с рибосомой Helicobacter pylori, что обусловливается точечной мутацией в гене 23SrRNA в участках 2142 и 2143, а к метронидазолу - с точечной мутацией в гене нитроредуктазы rdxa.

По данным M.R. Dore et al., при исходной резистентности Helicobacter pylori к метронидазолу и кларитромицину эффект тройных схем эрадикационной терапии, включающих эти препараты, снижается на 37,7 и 55,1% соответственно, что является основной причиной неудовлетворительных результатов лечения. Все большее число исследователей этой проблемы понимает, что пассивное отношение к процессам возникновения и распространения резистентных штаммов Helicobacter pylori в популяции неизбежно приведет к проигрышу человека в борьбе с HP-инфекцией.

Приведенные данные вынудили в рекомендациях «Маастрихтского консенсуса-2» предусмотреть использование резервных схем эрадикационной терапии для преодоления возникшей вторичной резистентности HP к проводимому лечению. Эта терапия «второй линии» включает ингибитор протонной помпы, три антибактериальных средства и получила название квадротерапии. В состав квадротерапии входят ингибитор протонной помпы в обычных дозах, препарат коллоидного висмута - по 120 мг 4 раза в день, тетрациклин - 750 мг 2 раза в день (или доксициклин - 100 мг 4 раза в день) и метронидазол - 750 мг 2 раза в день. Вместо метронидазола может быть назначен фуразолидон - 200 мг 2 раза в день. Все препараты, кроме де-нола, принимают 7 дней, а де-нол - 4 нед. Принципиально важно, чтобы в схемы квадротерапии не включались препараты, к которым установлена резистентность Helicobacter pylori по результатам первона-

Чального курса эрадикационной терапии. Они должны быть заменены на резервные, поскольку после неэффективной эрадикации вторичная (приобретенная) резистентность Helicobacter pylori, как правило, возрастает. По различным данным, применение резервной схемы эрадикации Helicobacter pylori (квадротерапии) эффективно в среднем у 74,2% больных (в диапазоне от 56,7 до 84,5%). Вместо ингибиторов протонной помпы в схемы квадротерапии включают иногда комбинированный препарат пилорид: ранитидин-висмут цитрат. Однако эта замена представляется нам недостаточно обоснованной, так как после отмены ранитидина развивается симптом «рикошета» с резким повышением агрессивности желудочного сока, а по выраженности и длительности антисекреторного эффекта он уступает ингибиторами протонной помпы.

Мы считаем, что необходимо ограничить показания для эрадикации Helicobacter pylori только теми заболеваниями, при которых этиологическая и/или патогенетическая роль HP-инфекции строго научно установлена. Это HP-ассоциированные формы язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки и хронического гастрита, MALT-лимфома желудка низкой степени злокачественности, а также больные, перенесшие резекцию по поводу рака желудка. В то же время следует отказаться от эрадикации Helicobacter pylori при HP-негативных формах язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, частота которых достигает 40-50 и 20-30% соответственно; при синдроме функциональной диспепсии и НПВС-гастрите, поскольку у этой категории больных эрадикационная терапия не только неэффективна, но даже ухудшает результаты лечения. Эмпирически проводимое бессистемное лечение, направленное на тотальное уничтожение Helicobacter pylori, в том числе у здоровых бактерионосителей, способствует нарастающему снижению эффективности эрадикационной терапии и селекции мутантных штаммов (cagA-, vacA- и iceA-позитивных), обладающих полирезистентностью и цитотоксическими свойствами. Именно неэффективная эрадикация является основным фактором, ответственным за развитие вторичной (приобретенной) резистентности Helicobacter pylori к схемам анти-HP лечения.

Каковы перспективы преодоления вторичной резистентности Helicobacter pylori к схемам эрадикационной терапии? Суммируя имеющиеся рекомендации и собственные данные, можно предложить следующие пути решения этой проблемы:
обоснование и апробация усовершенствованных схем анти-HP лечения за счет подбора оптимальных доз, сочетаний фармакопрепаратов и длительности курса лечения; изыскание способов максимального продления сроков действия антибактериальных препаратов, используемых в современных схемах эрадикационной терапии;
создание (синтез) принципиально новых анти-HP средств, обеспечивающих высокий эффект эрадикации (90-95%);
повышение нижнего порога эффективности схем эрадикации Helicobacter pylori с 80 до 90-95%, поскольку именно выжившие после эрадикацион-ной терапии HP повышают потенциальный риск селекции резистентных и цитотоксических штаммов этих микроорганизмов;
при выявлении признаков вторичного иммунодефицита - стимуляция иммунобиологических свойств организма человека с помощью иммуномодуляторов, как важного фактора, предупреждающего возможность (при наличии HP-инфекции) развития HP-ассоциированных гастродуоденальных заболеваний и способствующего преодолению вторичной резистентности Helicobacter pylori к проводимой терапии;
определение до начала лечения чувствительности выделенных из слизистой оболочки желудка штаммов Helicobacter pylori к действию используемых в эрадикационных схемах антибактериальных средств;
выявление независимых предикторов (predict - предсказывать) неэффективной эрадикации Helicobacter pylori и по возможности их устранение до начала лечения;
воспитание у больных приверженности к строгому соблюдению протокола лечения (adherence).

С целью повышения эффекта эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии предлагают заменить омепразол (лансоили пантопразол) на ингибиторы протонной помпы нового поколения: рабепразол или моноизомер омепразола - эзомепразол в дозе 10 и 20 мг соответственно, 1-2 раза в день, 7 дней. При этом ссылаются на то, что новые ингибиторы протонной помпы быстрее конвертируются в активную форму, в связи с чем их ингибирующее действие на кислую желудочную секрецию проявляется уже в течение часа после приема и сохраняется на протяжении суток; они не вызывают «симптома рикошета» после их отмены, не взаимодействуют с системой цитохрома Р450, вовлеченного в метаболизм ингибиторов протонной помпы. Эти особенности действия рабе- и эзомепразола имеют значение при лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, но не дают им особых преимуществ в сравнении с омепразолом при включении в схемы эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии: процент эрадикации составляет 86 и 88% соответственно, однако стоимость курса лечения при этом существенно возрастает. Некоторые авторы рекомендуют вернуться к классической схеме эрадикации Helicobacter pylori, при которой в качестве базисного средства вместо ингибиторов протонной помпы использовали препараты коллоидного висмута: де-нол или вентрисол, поскольку к ним не развивается резистентность Helicobacter pylori. Они диффундируют в глубь слизистой оболочки желудка и длительно (4-6 ч) проявляют свое бактерицидное действие. Однако, во-первых, препараты коллоидного висмута не оказывают существенного ингибирующего влияния на кислотообразование в желудке, а некоторые антибиотики частично утрачивают свою активность в кислой среде. Во-вторых, они, как известно, входят в резервные схемы эрадикации (квадротерапию). В-третьих, при лечении, например, HP-ассоциированных форм язвенной болезни двенадцатиперстной кишки торможение кислой секреции желудка не менее важно, чем эрадикация Helicobacter pylori. Известно, что ингибиторы протонной помпы потенцируют эрадикационный (Helicobacter pylori) эффект антибиотиков. Помимо того, что де-нол включен в квадротерапию, он входит в состав комбинированных препаратов для эрадикации Helicobacter pylori: пилорида (ранитидин-висмут цитрат) и гастростата (де-нол + тетрациклин + метронидазол), выпускаемого в форме монокапсул. Следует также учитывать, что препараты, содержащие висмут, запрещены в ряде стран из-за их побочных эффектов.

Появились предложения заменить в схемах эрадикации клари-тромицин, к которому стремительно нарастает резистентность Helicobacter pylori, другим антибиотиком из группы макролидов - азитромицином в дозе 500 мг 1-2 раза в день, в течение 3 дней, в сочетании с амоксициллином (по 1000 мг 2 раза в день) или тинидазолом (по 500 мг 2 раза в день) и ингибиторы протонной помпы (лансоили пантопразол), 7 дней. При этом эффективность эрадикации Helicobacter pylori достигает 75-79 и 82-83%, что существенно не отличается от эффекта тройных схем с кларитромицином. Вместо кларитромицина предлагают также использовать в схемах эрадикации Helicobacter pylori и другие макролидные антибиотики, в частности рокситромицин в дозе 150 мг 2 раза в день, 7 дней и спирамицин по 3 млн ME 2 раза в день, который будто бы обеспечивает эрадикацию Helicobacter pylori на уровне 95-98%, однако эти данные нуждаются в подтверждении методами доказательной медицины. При безуспешной эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии первой линии целесообразно воспользоваться схемой с включением рифабутина (дериват рифамицина-S) в дозе 150 мг 2 раза в день, 10 дней, которую именуют «терапией спасения» (rescue therapy), поскольку она обеспечивает эрадикацию резистентных штаммов Helicobacter pylori (реэрадикацию) в 86,6% случаев. Аналогичную схему эрадикационной терапии спасения с включением рифабутина, но длительностью 14 дней предлагают J.P. Gisbert et al.: частота эрадикации после двух предшествующих неудачных попыток достигает 57-82%, а побочные эффекты развиваются в 21% случаев. Авторы называют ее терапией «третьей линии». Однако нельзя забывать, что рифабутин обладает выраженной миелотоксичностью, что требует контроля за состоянием кроветворения у пациента, кроме того, к нему стремительно нарастает резистентность Helicobacter pylori.

Заслуживают всестороннего изучения данные об эффективности схем эрадикации Helicobacter pylori с применением новых антибиотиков из группы фторхинолонов (III поколение): левофлоксацина по 500 мг 2 раза/день, в сочетании с рабепразолом и амоксициллином или тинидазолом в обычной дозировке, 7 дней, а также спарфлоксацина - 500 мг 1 раз в день, 7 дней (эрадикация Helicobacter pylori >90%), которые следует рассматривать в качестве возможной альтернативы кларитро-мицину и другим макролидам в схемах эрадикации Helicobacter pylori.

В «Маастрихтском консенсусе-4» (МК-4, 2010) именно левофлоксацин рекомендуется в качестве «антибиотика резерва» в схемах эрадикации Helicobacter pylori, но отмечается растущая к нему резистентность микроорганизма. В последнее время отмечают перспективность использования антибиотиков из группы кетолидов, подавляющих жизнедеятельность резистентных штаммов Helicobacter pylori, а также нитазоксанида из группы нитротиазоламидов (по 500 мг 2 раза в день, 3 дня), который эффективен при HP-инфекции, протекающей на фоне вторичного иммунодефицита, и не вызывает развития резистентности Helicobacter pylori. Их эффективность изучается.Обнадеживающие данные представлены F.Di Mario et al. , изучавших эффект включения в стандартные схемы эрадикации бычьего лактоферрина. В группах больных, получавших дополнительно лак-тоферрин, эффект эрадикации был близок к 100%, а в контрольных группах не превышал 70,8-76,9%.

S. Park et al. предложили для повышения протективного эффекта в отношении цитотоксичности и повреждения ДНК клеток слизистой оболочки желудка, индуцированных Helicobacter pylori, использовать экстракт красного женьшеня (Panax), который препятствует адгезии Helicobacter pylori на эпителиоцитах слизистой оболочки желудка, обладает антимикробной активностью и снижает стимулированную Helicobacter pylori экспрессию провоспалительных цитокинов типа ИЛ-8 в результате транскрипционной регрессии NF-kB.

Достаточно обосновано предложение об использовании в схемах эрадикации Helicobacter pylori пробиотика Lactobacillus GO, который улучшает переносимость стандартных тройных схем (пантопразол + кларитроми-цин + тинидазол) и квадротерапии, предупреждает развитие побочных явлений (диарея, метеоризм, тошнота, нарушение вкусовых ощущений и т. п.) и вторичного толстокишечного дисбиоза, развивающегося почти у 100% больных после курса эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии.

Безусловно оправдана рекомендация определения до начала эрадикации Helicobacter pylori чувствительности выделенных из слизистой оболочке желудка штаммов этих бактерий к действию анти-HP-средств, включенных в схему эра-дикационной терапии. Ее можно определить, например, с помощью эпсилометрического теста (Е-теста). Это должно существенно повысить эффективность эрадикации Helicobacter pylori. Однако проведение подобных исследований до начала курса эрадикации - сложный, трудоемкий процесс, требующий дополнительных средств и сил, существенно повышающий стоимость лечения, которое станет недоступным для значительной части пациентов. В связи с этим в ближайшие годы, к сожалению, по-прежнему будет преобладать эмпирически проводимое лечение. Альтернативой предварительному определению чувствительности Helicobacter pylori к схемам эрадикационной терапии может служить выявление предикторов неудачной эрадикации Helicobacter pylori. Независимыми предикторами неэффективной эрадикации Helicobacter pylori являются: возраст после 45-50 лет, курение и особенно высокая плотность контаминации слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori по данным гистологического исследования биоптатов и УДТ-теста.

Мы считаем не менее важными данные о снижении эффекта эрадикационной терапии при обнаружении Helicobacter pylori в полости рта. Установлено, что ухудшение результатов эрадикации Helicobacter pylori и учащение рецидивов HP-инфекции непосредственно связано с инфицированием полости рта Helicobacter pylori. Фрагменты HP-уреазного гена были амплифицированы с помощью полимеразной цепной реакции для ДНК, выделенной из слюны и зубного налета.

Продолжается изучение эффективности более коротких, чем обычно (3-5 дней вместо 7), а также пролонгированных (до 10- 14 дней) схем эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии: первых - с целью уменьшения частоты и выраженности побочных явлений и стоимости курса лечения, вторых - для преодоления вторичной резистентности Helicobacter pylori к анти-HP схемам лечения. С. Chahine et al. изучили в сравнительном аспекте эффект 3- и 5-дневных схем эрадикации Helicobacter pylori, включающих лансопразол (по 30 мг 2 раза в день), амоксициллин (по 1000 мг 2 раза в день) и азитромицин (по 500 мг 2 раза в день). Через 4 нед после окончания курса лечения эрадикация Helicobacter pylori не превышала 22-36%, что можно объяснить резистентностью штаммов Helicobacter pylori, колонизирующих слизистую оболочку желудка, к использованным антибактериальным средствам. Это предположение косвенно подтверждается эффективностью еще одной укороченной (4-дневной) схемы эрадикации другого состава (омепразол + кларитромицин + метронидазол): 92% против 95-96% при назначении 7- и 10-дневных схем эрадикации, которые оказались вполне сопоставимыми. При сравнении эффекта эрадикации Helicobacter pylori при использовании 3-дневной квадротерапии: лансопразол 30 мг 2 раза в день + кларитромицин 500 мг 2 раза в день + метрони-дазол 500 мг 2 раза в день + де-нол 240 мг 2 раза в день и стандартной 7-дневной тройной схемы результаты оказались идентичными - 87 и 88%. Противоречивые результаты эффективности укороченных схем эрадикации Helicobacter pylori не позволяют в настоящее время рекомендовать их для практического применения: требуются дополнительные исследования. В то же время при сопоставлении 7- и 14-дневных тройных схем эрадикации Helicobacter pylori (пантопразол по 40 мг 2 раза в день + метронидазол по 500 мг 2 раза в день + кларитромицин по 500 мг 2 раза в день) был получен совпадающий эффект (84 и 88%), но удлинение курса лечения до 14 дней сопровождалось нарастанием частоты и выраженности побочных явлений. Авторы считают оправданным 14-дневный курс эрадикации только при высоком индексе контаминации слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori (3-я степень по данным гистологического исследования биоптатов и УДТ-теста).

Предложена оригинальная базисная схема эрадикации Helicobacter pylori, получившая наименование схемы «5 + 5», которая предусматривает лечение в 2 этапа. На первом этапе больные в течение 5 дней принимают омепразол (20 мг 2 раза в день) и амоксициллин (500 мг 2 раза в день), а на втором (последующие 5 дней) - те же препараты + тинидазол (500 мг 2 раза в день). Эрадикация Helicobacter pylori достигается в 98% случаев. Эти данные нуждаются в подтверждении.

В соответствии с нашей концепцией взаимоотношений организма человека и HP-инфекции повышение эффекта эрадикации Helicobacter pylori зависит в значительной мере от состояния иммунологической защиты организма человека. Как показали наши исследования, включение в квадротерапию иммуномодулирующих средств при выявлении у больных признаков вторичного иммунодефицита повышает эффект эрадикации Helicobacter pylori с 55 до 84%, а также существенно снижает частоту реинфекции и рецидивов HP-ассоциированных заболеваний.

Важно подчеркнуть, что ни одна из предложенных схем анти-HP-лечения не обеспечивает 100% эрадикации Helicobacter pylori. Еще важнее, что спустя несколько лет закономерно наблюдается реинфекция и рецидив HP-ассоциированных заболеваний. По данным A. Rollan et al., кумулятивный показатель реинфекции (Kaplan-Meier) спустя год после успешной эрадикации Helicobacter pylori составил 8 ± 3%, а через 3 года достиг 32±11%. Почему-то принято считать, что в течение 1-го года после эрадикационной терапии происходит не реинфекция, а возрождение имевшейся ранее HP-инфекции. Тем самым признается, что устанавливаемый факт успешной эрадикации Helicobacter pylori с помощью двух различных методик идентификации HP-инфекции не заслуживает доверия. И.И. Бураков за 5-летний период наблюдения после эрадикации Helicobacter pylori обнаружил реинфекцию у 82-85% больных, а через 7 лет - у 90,9%, причем на фоне реинфекции у значительной части из них (71,4%) отмечен рецидив HP-ассоциированных заболеваний (прежде всего язвенной болезни). Проспективное наблюдение за больными ЯБ доказывает, что в реальных условиях через 10 лет реинфекция Helicobacter pylori определяется не менее чем у 90% больных, а рецидив язвенной болезни - у 75%. Таким образом, возможность излечения HP-ассоциированной язвенной болезни по-прежнему остается иллюзорной.

Заключая обзор литературы об эффективности современных методов и средств эрадикации Helicobacter pylori, а также путей преодоления вторичной (приобретенной) резистентности этих бактерий к эрадикационной терапии, следует еще раз кратко сформулировать основные рекомендации, вытекающие из анализа представленных данных.

В настоящее время стандартом эрадикационной терапии HP-ассоциированных заболеваний следует признать тройные схемы на основе ингибиторы протонной помпы продолжительностью 7 дней. Применение укороченных схем эрадикации Helicobacter pylori (3-5 дней) пока не получило убедительного научного обоснования. Пролонгированные схемы эрадикации Helicobacter pylori (10- 14 дней) оправданы только при высокой плотности контаминации слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori (по данным гистологического исследования биоптатов и УДТ-теста), но они повышают эффект эрадикации только на 5%.

Важнейшей проблемой, с которой столкнулись исследователи при реализации стратегии на тотальную эрадикацию Helicobacter pylori на основе рекомендаций «Маастрихтского консенсуса» (мы считаем ее ошибочной), является стремительно нарастающая вторичная резистентность Helicobacter pylori к используемым антибактериальным препаратам и схемам лечения. Для преодоления приобретенной резистентности Helicobacter pylori была рекомендована терапия второй линии - квадротерапия, которая также не смогла решить эту задачу.

Перспективными путями решения проблемы приобретенной резистентности Helicobacter pylori к современной эрадикационной терапии являются:
включение в схемы эрадикации Helicobacter pylori новых антибактериальных препаратов с высокой анти-HP активностью (азитромицин, рок-ситромицин, спирамицин, рифабутин, левофлоксацин, спарфлоксацин, нитазоксанид и др.), а также лактоферрина и антибиотиков из группы кетолидов, однако они могут вызвать новый виток селекции резистентных штаммов Helicobacter pylori;
исключение из перечня заболеваний, при которых рекомендуется эрадикация Helicobacter pylori, HP-независимых форм язвенной болезнью желудка и двенадцатиперстной кишки и хроничсекого гастрита, синдрома функциональной диспепсии, НПВС-гастрита и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни, а также здоровых бактерионосителей и здоровых кровных родственников больных раком желудка, поскольку проведение у них эрадикации Helicobacter pylori не имеет научных обоснований и способствует селекции штаммов Helicobacter pylori, обладающих резистентностью к эрадикационной терапии и цитотоксическими свойствами;
повышение нижнего порога эффективной эрадикации с 80 до 90-95%, что уменьшит потенциальный риск появления резистентных к лечению штаммов Helicobacter pylori, которые рекрутируются главным образом из числа выживших после курса эрадикации микроорганизмов (до 20%);
определение до начала лечения чувствительности выделенных из слизистой оболочки желудка штаммов Helicobacter pylori к антибактериальным препаратам, включенным в схему эрадикации, что, однако, существенно усложнит обследование больных и повысит стоимость курса эрадикационной терапии;
выявление и учет наличия у HP-инфицированных больных независимых предикторов безуспешной эрадикации (возраст более 45-50 лет, курение, высокая плотность контаминации Helicobacter pylori в слизистой оболочке желудка, обнаружение HP-инфекции в ротовой полости);
включение в схемы эрадикации Helicobacter pylori гастропротекторов, препятствующих колонизации слизистой оболочки желудка Helicobacter pylori и повышающих эффект эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии;
дополнительное назначение пробиотиков, предупреждающих побочные эффекты антибиотикотерапии;
использование при наличии признаков иммунодефицита иммуномодулирующих средств в комплексе с эрадикационной терапией, существенно повышающих эффект эрадикации Helicobacter pylori и препятствующих реинфекции;
воспитание у больных готовности к строгому соблюдению протокола лечения.

Реализация перечисленных рекомендаций, по нашему убеждению, будет способствовать повышению эффекта эрадикационной (Helicobacter pylori) терапии, а также предупреждению вторичной резистентности Helicobacter pylori к проводимому лечению и селекции цитотоксических штаммов Helicobacter pylori, угрожающих здоровью человека.

Для цитирования: Лапина Т.Л. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ ИНФЕКЦИИ HELICOBACTER PYLORI // РМЖ. 1998. №7. С. 2

В статье подробно обсуждается вопрос эрадикации H. pylori. На основе собственного материала и международного соглашения по лечению инфекции H. pylori даются конкретные рекомендации для практических врачей. Подчеркивается необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. pylori.

The paper discusses H.pylori eradication more specifically. Based on her own findings and the International Consensus Committee"s recommendations for treating H.pylori infection, the author provides guidelines for the practitioners. The paper underlines the need for applying a uniform approach to the diagnosis and treatment of H.pylori infection.

Т.Л. Лапина - ассистент курса “Функциональная диагностика и фармакотерапия в гастроэнтерологии”, кафедры семейной медицины факультета послевузовского профессионального образования

ММА им. И.М. Сеченова

T.L.Lapina, Assistant, Course “Functional Diagnosis and Pharmacotherapy in Gastroenterology”, Department of Family Medicine, Faculty of Postgraduate Training I.M. Sechenov Moscow Medical Academy

С 1983 г., когда впервые был выделен в культуре новый вид микрооганизма - Helicobacter pylori (H. pylori), многочисленными исследованиями доказано его патогенетическое значение (табл. 1) . Изучение H. pylori ведется с использованием современнейших научных методов и продвигается вперед огромными шагами. Такое "стремительное" накопление теоретических знаний в данной области, к сожалению, ведет к некоторому отставанию популяризации этой информации среди практических врачей. В итоге это оборачивается ошибками в диагностике, а главное, в выборе лечения инфекции H. pylori. К сожалению, большинство литературных источников, в которых методически правильно описывается практика эрадикационной терапии, т.е. терапии, направленной на уничтожение H. pylori, англоязычны, на русском языке опубликованы пока единичные работы.
Пожалуй, первый документ, направленный на то, чтобы "сделать легитимной" и унифицировать терапию инфекции H. pylori, был принят в феврале 1994 г. специальной конференцией Национального института здоровья США . На конференции был достигнут консенсус по проблеме "Helicobacter pylori и язвенная болезнь": больных язвенной болезнью с инфекцией H. pylori необходимо лечить антимикробными средствами и при обострении заболевания, и в период ремиссии, причем были рекомендованы определенные схемы терапии.
Однако уже через 2 года эти рекомендации устарели, так как появились данные о более эффективных комбинациях лекарственных препаратов для эрадикации H. pylori. В нескольких странах Европы независимо друг от друга были разработаны аналогичные документы, но необходимость единого подхода к диагностике и терапии H. p ylori, основанного на опыте лучших европейских исследователей, привела к созыву в городе Маастрихт в феврале 1996 г. специальной конференции. Конференция, организованная Европейской группой по изучению H. pylori, собрала ученых-экспертов в этой области, практикующих врачей и представителей Национальных обществ гастроэнтерологов. После серьезного обсуждения были приняты рекомендации по лечению инфекции H. pylori, отвечающие современным требованиям . "Маастрихтский консенсус" является руководством для практикующих врачей европейских стран и дает ответы на вопросы о H. pylori, которые могут возникнуть в их повседневной деятельности и ведении гастроэнтерологических больных.
Таблица 1. H. pylori и патология человека

"Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки", разработанные Российской группой по изучению H. pylori, прошли обсуждение на научной конференции, посвященной 100-летию со дня рождения В.Х. Василенко в апреле 1997 г. и на III Национальной гастроэнтерологической неделе в ноябре 1997 г. Они опубликованы в Российском журнале гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии и с помощью Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) распространены по различным регионам России. Рекомендации предельно конкретны и призваны помочь практикующим врачам и организаторам здравоохранения.
Таблица 2. Показания к лечению инфекии H. pylori

	Показания	Степень научной очевидности
Российская гастроэнтерологическая ассоциация Российская группа по изучению H. pylori, апрель 1997 г.	Европейская группа по изучению H. pylori Маастрихт, сентябрь 1996 г.
Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения и в стадии ремиссии	Обязательно
	язвенная болезнь	безусловная
	МАLTома желудка	безусловная
	гастрит	вероятная
	после операции резекции жедудка по поводу рака	вероятная
	Желательно
	функциональная диспепсия	возможная
	наследственность, отягощенная раком желудка,	возможная
	долгий прием ингибиторов протонной помпы по поводу гастроэзофагоеюнальной рефлюксной болезни	вероятная
	терапия нестероидными противовоспали- тельными средствами	возможная
	после операций по поводу язвенной болезни	вероятная
	желание пациента	вероятная
	Возможно
	для предотвращения рака желудка	возможная
	бессимптомные носители	возможная
	экстраалиментарные заболевания(ишемическая болезнь сердца, задержка роста у детей)	возможная

Принципиальное значение для практики имеет разделение методики диагностики H. pylori до лечения (первичная диагностика - обнаружение инфекции для обоснования назначения лечения) и после проведения эрадикационной терапии (диагностика эрадикации - контроль успешности антибактериальной схемы). Дело в том, что H. pylori обнаруживаются в 100% случаев при хроническом гастрите, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Поэтому для того, чтобы начать антихеликобактерную терапию, достаточно подтвердить наличие бактерии одним из доступных методов (естественно, при соблюдении правил выполнения этих методов и надлежащей стерилизации эндоскопической аппаратуры). Эти методы перечислены в "Рекомендациях":
1. Бактериологический: посев биоптата слизистой оболочки желудка на дифференциально-диагностическую среду.
2. Морфологические:
- гистологический "золотой стандарт" диагностики H. pylori: окраска бактерии в гистологических препаратах слизистой оболочки желудка по Гимзе, толуидиновым синим, Вартину - Старри, Генте;
- цитологический: окраска бактерии в мазках-отпечатках биоптатов слизистой оболочки желудка по Гимзе, Граму.
3. Дыхательный: определение в выдыхаемом больным воздухе изотопов 14 С или 13 С, которые выделяются в результате расщепления в желудке больного меченной мочевины под действием уреазы бактерии H. pylori.
4. Уреазный: определение уреазной активности в биоптате слизистой оболочки желудка путем помещения его в жидкую или гелеобразную среду, содержащую субстрат, буфер и индикатор.
Таблица 3. Тройная терапия на основе препаратов висмута

В "Рекомендациях" дано определение понятия "эрадикация" - это полное уничтожение бактерии H. pylori (как вегетативной, так и кокковидной форм) в желудке и двенадцатиперстной кишке человека. Эрадикационная терапия - серьезная задача для врача, и не всегда приводит к успеху. Для ведущих научных центров эрадикация H. pylori в 80% случаев является отличным показателем эффективности терапии.

Таблица 4. Соли висмута угнетают H. pylori in vitro

Применение антибактериальных лекарственных препаратов резко снижает количество H. pylori в гастродуоденальной слизистой оболочке. Поэтому сразу после окончания эрадикационного лечения даже в случае его неудачи H. pylori не обнаруживается. Ложноотрицательные результаты обусловлены тем, что H. pylori может отсутствовать в случайно взятых единичных биоптатах слизистой оболочки или находится там в таких незначительных количествах, которые не воспринимаются диагностическими методами (морфологический, уреазный). С уменьшением количества H. pylori связаны сложности его обнаружения после монотерапии висмут-содержащими препаратами, метронидазолом, любыми антибактериальными препаратами, использованными по другим показаниям (например, аугментин по поводу ангины, фурадонин по поводу цистита и др.).
Таблица 5. Тройная терапия на основе ингибиторов протонной помпы париетальных клеток

Ингибиторы протонной помпы Антибактериальные препараты
Омепразол по 20 мг 2 раза в день		Кларитромицин по 250 мг 2 раза в день Метронидазол по 400 мг 3 раза в день
Или		или
пантопразол по 40 мг 2 раз в день		амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день Кларитромицин 500 мг 2 раза в день
Или		или
Лансопразол по 30 мг 2 раза вдень		Амоксициллин по 500 мг 3 раза в день Метронидазол по 400 мг 3 разав день

Таблица 6 . Квадротерапия

Блокаторы протонной помпы	Препарат висмута	Антибактериальные препараты
Омепразол по 20 мг 2 раза в день	Коллоидный субцитрат висмута	Тетрациклин по 500 мг 4 раза в день
или	Или
Пантопразол по 40 мг 2 раза в день	Субсалицилат висмута	Метронидазол по 250 мг 4 раза в день
или	или	или
Лансопразол по 30 мг 2 раза день	Галлат висмута по 120 мг 4 раза в день	Тинидазол по 250 4 раза в день
Продолжительность лечения - 7 дней

Важно отметить, что применение любых ингибиторов протонной помпы (омепразола, пантопразола, лансопразола) в силу особенностей адаптации H. pylori к определенным значениям рН приводит к перераспределению H. pylori по слизистой оболочке: бактерии элиминируются из антрального отдела и в большем количестве обнаруживаются в теле желудка. Считается, что мощная антисекреторная терапия приводит и к уменьшению общего количества бактерий H. pylori. Таким образом, если проводить исследование на H. pylori во время или сразу после курса терапии ингибиторами протонной помпы не исключен ложноотрицательный результат, особенно если ограничиться биоптатами из антрального отдела . Известен факт ложноотрицательной диагностики H. pylori после лечения омепразолом и с помощью дыхательного теста, для которого не требуется биопсия.
Таблица 7. Терапия на основе ранитидин-висмут-цитрата

Ранитидин-висмут-цитрат 400 мг 2 раза в день	Ранитидин-висмут-цитрат по 400 мг 2 раза в день	Ранитидин-висмут-цитрат по 400 мг 2 раза в день

тетрациклин по 500 мг 4 раза в день	кларитромицин по 500 мг 2 раза в день	Кларитромицин 250 мг 2 раза в день

Метронидазол по 250 мг 4 раза в день		метронидазол по 500 мг 2 раза в день
14 дней	14 дней	7 дней

Таблица 8. Принципы терапии инфекции H. pylori

Поэтому контроль успешности проведения антибактериального лечения требует особого подхода. Правила диагностики эрадикации по "Рекомендациям" следующие:
1. Диагностика эрадикации должна осуществляться не ранее 4 - 6 недель после окончания курса антихеликобактерной терапии, либо лечения любыми антибиотиками или антисекреторными средствами сопутствующих заболеваний.
2. Диагностика эрадикации осуществляется, как минимум, двумя из указанных диагностических методов, причем при использовании методов непосредственного обнаружения бактерии в биоптате слизистой оболочки желудка (бактериологический, морфологический, уреазный) необходимо исследование 2 биоптатов из тела желудка и 1 биоптата из антрального отдела.
3. Цитологический метод для установления эрадикации неприменим.
Особое место в диагностике инфекции H. pylori имеют иммуноферментный анализ и экспресс-тесты на основе иммунопреципитации, которые позволяют обнаруживать в сыворотке крови или в капиллярной крови пациентов антитела к H. pylori. Эти методы могут быть использованы в качестве скрининговых или в случае установленной болезни для первичной диагностики инфекции H. pylori. Понятно, что для обнаружения H. pylori после лечения серологические методы неприменимы, так как даже после эрадикации бактерии антихеликобактерные антитела продолжают циркулировать в крови.
"Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки" устанавливают в качестве показания к эрадикационному лечению только язвенную болезнь как в стадии обострения, так и в стадии ремиссии. Значение H. pylori в патологии человека значительно шире, хотя результаты эрадикационной терапии действительно лучше изучены при этом заболевании. Маастрихтские рекомендации охватывают гораздо более широкий круг показаний для антихеликобактерного лечения, причем указывают степень важности проведения такого лечения и его научную обоснованность (табл. 2) . Вероятно, по мере накопления новой информации показания к эрадикационной терапии в Российских рекомендациях будут расширены.
Особенности терапии инфекции H. pylori нашли свое отражение в определенных принципах лечения, которые сформулированы в "Рекомендациях" следующим образом:
Основой лечения является использование комбинированной (трехкомпонентной) терапии:
. способной уничтожать бактерию H. pylori, как минимум, в 80% случаев;
. не вызывающей вынужденной отмены терапии врачом, вследствие побочных эффектов (допустимо менее чем в 5% случаев) или прекращения пациентом приема лекарств по схеме, рекомендованной врачом;
. эффективной при продолжительности курса не более 7 - 14 дней.
Действительно, наиболее эффективные схемы эрадикационной терапии являются трехкомпонентными. К сожалению, лечение с помощью двух лекарственных препаратов оказывается недостаточным для того, чтобы уничтожить H. pylori как минимум у 80% пролеченных пациентов. Давно не используется в клинической практике сочетание де-нола с метронидазолом, эрадикация с помощью такой схемы практически недостижима. Исследования 1995 - 1996 гг. показали, что сочетание омепразола с одним антибиотиком дает слишком большой разброс результатов эрадикации H. pylori. Так, двойная терапия омепразолом с амоксициллином результативна, по данным разных авторов, в 29 - 92% случаев. В среднем эффективность двойной терапии оценивается в пределах 50 - 70%. Эрадикация в контролируемых исследованиях наступает менее чем у 80% пролеченных, и двойной режим лечения не может быть рекомендован для практического здравоохранения. Таким образом, эрадикационные схемы стали трехкомпонентными и даже четырехкомпонентными.
Эрадикационная терапия - это терапия антибиотиками, поэтому естественными являются требования к безопасности и хорошей переносимости такого лечения. К сожалению, укороченный курс менее 7 дней, как правило, приводит к неудаче - эрадикация не наступает. Поэтому, если попытка эрадикационной терапии привела к побочным проявлениям, вынудившим прервать курс (например, аллергическая реакция), с уверенностью можно говорить о персистировании инфекции H. pylori.
Рекомендуемые схемы для эрадикации H. pylori приведены в табл. 3 , 5 , 6 , .
Схемы лечения на основе препаратов висмута, в первую очередь коллоидного субцитрата висмута, раньше всего стали использовать по поводу инфекции H. pylori. Препараты висмута в сочетании с тетрациклином и метронидазолом называют даже классической тройной терапией. Дело в том, что соли висмута обладают бактерицидными свойствами в отношении Н.pylori: разрушают бактериальную стенку, ингибируют ферменты бактерий (уреазу, каталазу, липазу/фосфолипазу), предотвращают адгезию Н. рylori к эпителиальным клеткам желудка. Для солей висмута определены минимальные концентрации, ингибирующие Н. рylori (MIC) (табл. 4) .
В настоящее время оптимальной считается схема тройной терапии с ингибитором протонной помпы (табл. 5) . Благодаря своим особенностям ингибиторы протонного насоса являются незаменимыми в антихеликобактерном лечении. В начале 90-х годов рядом авторов было показано, что монотерапия омепразолом приводит к подавлению Н. pylori (при исследовании биоптатов антрального отдела сразу после курса антисекреторной терапии ингибитором протонного насоса бактерию часто не обнаруживали). Как уже было описано, использование омепразола приводит к перераспределению микроорганизма в слизистой оболочке желудка: их число в антральном отделе снижается, причем часто значительно, а в теле желудка возрастает. Механизм такого регулирующего влияния ингибиторов протонного насоса связан с мощным угнетением желудочной секреции. Синтез АТФ Н. pylori осуществляется благодаря наличию электрохимического градиента ионов водорода. Уреаза бактерии, разлагая мочевину с выделением ионов аммония, приводит к защелачиванию микроокружения бактерии, предохраняющего ее от действия соляной кислоты желудочного сока; в этих условиях синтез АТФ продолжается. Но применение ингибиторов протонного насоса приводит к повышению рН, а эффект уреазы - к суммарному повышению рН, до уровня, который несовместим с жизнедеятельностью микроорганизма. Таким образом, Н. pylori является толерантным к кислым значениям рН (благодаря уникальной уреазной активности), но неустойчивым к щелочной реакции среды "нейтрофилом". При использовании ингибиторов протонного насоса бактерии приходится переселяться в отделы желудка с более низкими значениями рН, т. е. в тело желудка из антрального отдела.
Самые мощные из известных на сегодняшний день антисекреторных препаратов - ингибиторы протонной помпы - не только угнетают Н. pylori в антральном отделе, но и стимулируют защитные механизмы макроорганизма в отношении бактерии. Антитела к Н. pylori, секретируемые на поверхность слизистой оболочки желудка, быстро деградируют под влиянием протеолитических ферментов желудочного сока. Сдвиг рН в щелочную сторону при использовании блокаторов Н + , К + -АТФазы заметно снижает протеолитическую активность содержимого желудка и удлиняет период полужизни антител и их концентрацию. Функциональная активность нейтрофилов также зависит от pH и возрастает при его сдвиге в щелочную сторону. Ингибиторы протонного насоса обладают синергизмом с антибактериальными препаратами. Активность многих антибиотиков повышается при сдвиге значений рН из кислой среды в щелочную. Кроме того, уменьшение объема секрета повышает концентрацию антибактериальных препаратов в желудочном соке .
Однако антихеликобактерный эффект ингибиторов протонного насоса объясняется не только подавлением секреции. Эти препараты обладают специфической, присущей только этому классу препаратов способностью подавлять H. pylori in vitro и, вероятно, in vivo. Имеются данные, свидетельствующие о том, что они угнетают уреазу бактерии и одну из ее АТФаз. Подавление уреазной активности микроорганизма не так давно показано не только in vitro, но и в клинических экспериментах. Все производные бензимидазола - омепразол, пантопразол, лансопразол - приводят к одинаковому перераспределению бактерии в слизистой оболочке желудка и обладают сходным бактериостатическим эффектом (известны минимальные ингибирующие концентрации каждого из этих препаратов). Таким образом, антихеликобактерный эффект - это свойство ингибиторов протонного насоса как класса лекарственных препаратов.
Квадротерапию следует рассматривать как терапию резерва. Ее эффективность в отношении H. pylori оценивается как максимальная (табл. 6). Комбинацию четырех лекарственных препаратов целесобразно использовать как лечение "второй линии", после неудачи первого эрадикационного курса, или в особых случаях (например, при лечении MALTомы желудка.)
Новая формула - ранитидин-висмут-цитрат - представляет собой соединение, сочетающее лекарственную активность антисекреторного агента и бактерицидные особенности висмута. Эффект этого комбинированного препарата превосходит суммарные возможности сочетания блокатора Н 2 -рецепторов гистамина и соли висмута, за счет особого синергизма, присущего данной химической структуре. Особые свойства ранитидин-висмут-цитрата позволяют комбинировать его только с одним антибиотиком - кларитромицином, хотя по сути это сочетание уже трехкомпонентно (табл. 7) .
Значительно снижает успешность эрадикационной терапии развитие резистентности H. pylori к антибиотикам. Наиболее распространена устойчивость микроорганизма к метронидазолу, хотя описаны штаммы H. pylori, устойчивые к кларитромицину и амоксициллину. Резистентность, как правило, возникает вследствие бесконтрольного неграмотного назначения антибактериального агента. К сожалению, ситуация с метронидазолом в России может быть описана именно таким образом. По данным Л.В. Кудрявцевой, доложенным на III Российской гастроэнтерологической неделе (1997), первичная резистентность H. pylori к метронидазолу обнаруживается в 3 0% случаев, при повторном курсе метронидазола бактерия устойчива к нему практически в 100% случаев. Самой серьезной и наиболее частой ошибкой в назначении антибактериальных препаратов при язвенной болезни является использование метронидазола не в составе описанных схем, а в качестве дополнительного препарата вместе с блокаторами Н 2 -рецепторов гистамина, де-нолом или в качестве монотерапии.
Репаративные свойства метронидазола, если они и есть, настолько слабы, что при использовании современных ингибиторов Н 2 -рецепторов гистамина или протонной помпы, приводящих к заживлению язвы за 2 нед, рассчитывать на них просто бессмысленно. А вот устойчивость H. pylori к метронидазолу в случае его необоснованного применения возникает неизбежно.
Именно в связи с проблемой резистентности в "Рекомендациях" выделены правила применения антихеликобактерной терапии:
1. Если использование схемы лечения не приводит к наступлению эрадикации, повторять ее не следует.
2. Если использованная схема не привела к эрадикации, это означает, что бактерия приобрела устойчивость к одному из компонентов схемы лечения (производным нитроимидазола, макролидам).
3. Если использование одной, а затем другой схемы лечения не приводит к эрадикации, то следует определять чувствительность штамма H. pylori ко всему спектру используемых антибиотиков.
4. Появление бактерии в организме больного спустя год после лечения следует расценивать как рецидив инфекции, а не реинфекцию*. При рецидиве инфекции необходимо применение более эффективной схемы лечения.
Распространенной ошибкой является уменьшение дозы антибактериальных препаратов или продолжительности лечения, произвольная замена компонентов схемы. Даже замена тетрациклина на доксициклин приводит к уменьшению эффективности лечения, замена кларитромицина на эритромицин практически сводит на нет усилия врача по эрадикации инфекции H. pylori. В большинстве случаев неадекватной является замена ингибиторов протонной помпы антагонистами Н 2 -рецепторов гистамина (табл. 8) . К сожалению, встречается даже "поэтапное" назначение компонентов схемы: сначала неделя омепразола с метронидазолом, а затем неделя приема кларитромицина. Итог один - эрадикация не наступает, больной принимает антибиотики без всякого смысла, число резистентных штаммов H. pylori возрастает.
Таким образом, лишь строгое соблюдение отработанных схем терапии (вид лекарственных препаратов, их сочетание, дозы и продолжительность лечения) дает возможность добиться эрадикации H. pylori у большинства пациентов.

Литература:

1. NIH сonsensus development panel on Helicobacter pylori in peptic ulcer disease. JAMA 1994; 272:65-9.
2. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41(1):8-13.
3. Рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helicobacter pylori у взрослых при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии, 1998; № 1.
4. Hunt R.H. The role of acid suppression in the treatment of H. pylori infection. In: Helicobacter pylori. Basic mechanisms to clinical cure. Ed. by R.H. Hunt, G.N.J. Tytgat. Kluwer academic publishers. Dordrecht, Boston, London, 1995; 584-93.